Psa dopo prostatectomia radicale - Psa alterato
Psa dopo prostatectomia radicale
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" ..L'indagine su una malattia inizia dalla perfetta conoscenza di essa.. "
LA VISITA UROLOGICA INTERATTIVA
QUANDO SI EFFETTUA IL PRIMO PSA DOPO PROSTATECTOMIA RADICALE ?
dopo 4 settimane dall'intervento
QUANTO DOVREBBE ESSERE IL VALORE DEL PSA dopo PROSTATECTOMIA RADICALE ?
Dovrebbe essere inferiore a 0,2 ng/ml
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La Prostatectomia radicale rappresenta ancora la strategia terapeutica di riferimento per un paziente affetto da carcinoma prostatico localmente confinato.
Ciononostante, una ripresa di malattia si sviluppa in un numero non insignificante di soggetti sottoposti ad intervento chirurgico, arrivando a quasi il 40% se consideriamo proprio il PSA come indice iniziale di progressione.
Se è difficile stabilire quale sia la migliore terapia in caso di ripresa di malattia, tutti sono d'accordo nel fatto che ogni sforzo va fatto per cercare di diagnosticare tale ripresa quanto più precocemen possibile e il PSA gioca un ruolo estremamente importante in questo contesto.
Il momento preferibile per valutare l'azzeramento del PSA è rappresentato dalla trentesima giornata postoperatoria.
Successivamente, andranno eseguiti controlli periodici e continuativi così da valutare gli eventuali incrementi del marcatore o la sua stabilizzazione. I controlli devono essere duraturi nel tempo: una ripresa di malattia può verificarsi anche a notevole distanza di tempo dopo l'intervento anche se statisticamente i primi anni sono più a rischio .
Il mancato azzeramento del PSA dopo l'intervento radicale o il ritorno alla dosabilità potrebbero indurre a intraprendere una terapia adiuvante. È infatti noto che una ripresa di malattia quasi inevitabil si associa all'innalzamento del marcatore.
Parametri quali il tempo a progressione biochimica e il tempo di raddoppio del PSA (Doubling Time ), unitamente al Gleason score (5 o > 7), al coinvolgimento delle vescicole seminali e/o all'interessamento dei linfonodi locoregionali, possono orientare per una ripresa locale piuttosto di malattia piuttosto che sistemica.
Resta ancora da studiare il significato del riscontro, dopo Prostatectomia radicale , di valori di PSA fluttuanti attorno al valore minimo di dosabilità o anche al di sopra di questo, ma persistentemente stabili e senza evidenza clinica di malattia.
In questi casi non sarebbe indicato un qualsivoglia trattamento adiuvante a fronte dei rischi e degli effetti collaterali ad esso connessi.
Vediamo cosa può accadere dopo 30 giorni dall'intervento di prostatectomia radicale .
Si possono realizzare due situazioni
Psa indosabile oppure Psa dosabile
Avete effettuato il psa dopo intervento di PR dopo trenta giorni. Il valore registrato è di < 0,01 ng/ml |
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Situazione di PSA INDOSABILE |
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se eravati affetti da un tumore prostatico stadiato |
se eravati affetti da un tumore prostatico stadiato |
se eravati affetti da un tumore prostatico stadiato |
se eravati affetti da un tumore prostatico stadiato |
pT2 |
pT3a |
pT3b |
pT4 |
osservazione |
osservazione |
radioterapia + ormonoterapia |
radioterapia + ormonoterapia |
pT3a |
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Radioterapia (eventuale) |
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Avete effettuato il psa dopo intervento di PR dopo trenta giorni. |
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Situazione di PSA DOSABILE |
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se eravati affetti da un tumore prostatico stadiato |
se eravati affetti da un tumore prostatico stadiato |
se eravati affetti da un tumore prostatico stadiato |
se eravati affetti da un tumore prostatico stadiato |
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Rivaluitazione a tre mesi |
radioterapia + ormonoterapia |
radioterapia + ormonoterapia |
radioterapia + ormonoterapia |
La soglia di indosabilità del PSA dipende dalla sensià del test utilizzato: la maggior parte dei laboratori dispone oggi di test ultrasensibili in grado di misurare concentrazioni fino a 0.01 ng/ml.
In Letteratura non vi è ancora accordo circa il valore di PSA in base al quale definire la ripresa sierologica di malattia e questo dipende, in parte, dalla diversa sensibilità dei test in uso presso i vari laboratori, in parte, dal fatto che non è ancora noto il possibile contributo in termini di produzione del PSA di un eventuale tessuto epiteliale prostatico residuo.
Concettualmente, il valore soglia ideale dovrebbe essere quello che maggiormente correla con la successiva progressione del malattia. La maggior parte degli Autori fa riferimen a cut-point di PSA compresi tra 0.2 e 0.5 ng/ml. Stando alle casistiche più numerose, il 70% delle recidive biochimiche ha luogo nei primi 5 anni dopo l'intervento mentre il 4% si verifica dopo più di 10 anni.
Non è dimostrato che si possa verificare una progressione clinica con PSA indosabile e il tempo mediano per la comparsa di malattia clinicamente evidente, dal momento della recidiva biochimica, è risultato di 8 anni.
La recidiva biochimica è percentualmente più probabile in presenza di una estesa invasione capsulare, di coinvolgimento delle vescicole seminali, di interessamento linfonodale e/o con "Gleason score " maggiore o uguale a 7.
L'intervallo di tempo al termine del quale si verifica la recidiva e le modalità con cui il PSA incrementa nel tempo sono ritenuti importanti parametri per predire il tipo di ripresa di malattia e la prognosi del paziente.
Una ripresa sierologica precoce (entro 3 mesi) può essere indicativa di metastasi occulte o rapida progressione neoplastica; al contrario, un rialzo del PSA dopo 1-2 anni esprime più probabilmente una ripresa locale della neoplasia.
Parimenti, un tempo di raddoppiamento del PSA inferiore a 6 mesi indica meglio una diffusione metastatica piuttosto che una recidiva locale.
Questo parametro, inoltre, si correla in modo statisti significativo con la sopravvivenza libera da metastasi e la mortalità cancro specifica.
Il fenomeno della persistente dosabilità del PSA dopo PR, riscontrato in circa il 12.4% dei pazienti, può esse legato a diversi fattori: alla persistenza di tessuto neoplastico, alla presenza di tessuto prostatico normale o iperplastico, alla involontaria disseminazione durante l'intervento, alla presenza di metastasi misconosciute già alla diagnosi o infine alla produzione da parte di cellule non prostatiche.
I pazienti con PSA dosabile dopo Prtostatectomia Radicale rappresentano una popolazione molto eterogenea dal punto di vista della evoluzione neoplastica: la cinetica di crescita del PSA nel primo anno dopo l'intervento, insieme con il "Gleason score", rappresenterebbe il parametro pre indipendente più importante di progressione metastatica precoce.
Riassunto
Pertanto la specificità assoluta del PSA per il tessuto prostatico viene massimamente sfruttata nel monitoraggio dopo prostatectomia radicale, rendendo questo marker lo strumento più affidabile per controllare la malattia neoplastica residua. Entro le 3-4 settimane successive alla prostatectomia radicale con margini chirurgici negativi e neoplasia intracapsulare, il PSA dovrebbe teoricamente diventare indosabile, raggiungendo un "valore desiderabile" che, in genere, si ritiene debba essere inferiore a 0,01 ng/mL. Tale valore varia con il metodo di dosaggio del PSA e con l'approccio clinico-statistico utilizzato per determinarlo (minimo valore misurabile, minimo valore clinicamente significativo, ecc.). Esso dovrebbe sempre essere concordato fra il clinico ed il laboratorista.
La sensibilità diagnostica del PSA per la comparsa di una recidiva è molto elevata, tanto che il marcatore inizia a crescere 1-3 anni prima che la recidiva sia clinicamente diagnosticabile.Si parla quindi di RECIDIVA BIOCHIMICA DELLA MALATTIA.
L'attuale atteggiamento è quello di considerare "patologico" e indice di ricaduta di malattia un valore di PSA > di 0,2 ng/mL oppure un PSA in crescita in almeno due misurazioni successive.
In particolare, dal comportamento del PSA dopo intervento è possibile dedurre che:
La presenza di livelli minimi di PSA (> 0,2 ng/mL) dopo 30 gg dall'intervento chirurgico è indice di presenza di tessuto prostatico benigno residuo o di malattia residua (tumore prostatico localmente avanzato o metastatico, o margini di resezione positivi. Il monitoraggio del PSA nel tempo può fornire importanti indicazioni circa la natura del tessuto residuo: la stazionarietà dei valori intorno al limite di sensibilità del metodo sarà probabilmente associata con tessuto prostatico benigno, mentre un incremento suggerirà la presenza di neoplasia.
Un rialzo del PSA (PSA > o uguale a 0,2 ng/mL), confermato da un secondo prelievo, dopo azzeramento (PSA < di 0,1 ng/mL) è indice di ripresa di malattia locale o sistemica nella quasi totalità dei casi.
La crescita del PSA è sicuramente indice di ripresa di malattia; va tenuto presente che, in casi molto rari (< 2%), la ripresa può verificarsi anche senza rialzo del PSA (tumori scarsamente differenziati).
L'aumento del PSA dopo prostatectomia radicale è proporzionalmente più probabile all'aumentare dello stadio clinico preoperatorio, del Gleason score, del PSA preoperatorio, e dello stadio clinico postoperatorio.
In presenza di un valore di PSA dosabile dopo prostatectomia radicale è necessario distinguere tra recidiva locale e sistemica, in maniera da poter stabilire il miglior trattamento.
La recidiva locale è più probabile nei pazienti con un Gleason score per la ricerca di eventuali metastasi linfonodali sono diventate molto accurate , specie la RMN con bobina transrettale: mentre la scintigrafia ossea sarà positiva per secondarismi (metastasi) ossei solo quando il PSA è superiore a 20 - 30 ng/mL.
La tomografia ad emissione di positroni (PET) COLINA è l'esame più specifico per questa diagnosi.
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LA RECIDIVA BIOCHIMICA dopo PROSTATECTOMIA RADICALE
L'antigene prostatico specifico (PSA) rappresenta il marcatore tumorale più utilizzato non solo per la diagnosi di tumore prostatico, ma anche per il monitoraggio della risposta al suo trattamento.
In linea teorica, dopo prostatectomia radicale (PR), il PSA dovrebbe rapidamente azzerarsi a patto che sia avvenuta una completa asportazione del tumore del tumore e del restante tessuto prostatico benigno. Ripetiamo che il marcatore ha una emivita di 2.2 + 0.3 giorni, esso dovrebbe scendere a livelli non dosabili nel giro di due- quattro settimane.
Dopo l'intervento di prostatectomia radicale, il PSA ha una cinetica di eliminazione bifasica in cui si distinguono:
1. una fase alfa che corrisponde al tempo di eliminazione del PSA "aumentato" in seguito alla manipolazione chirurgica
2. una fase beta che riflette la biologica clearance del psa.
In passato, era stato suggerito che la determinazione del tempo di dimezzamento PSA nei primi giorni dopo l'intervento potesse identificare precocemente i pazienti con neoplasia residua o malattia metastatica occulta : in realtà, studi successivi hanno sottolineato come tale valutazione sia particolarmente problematica in quanto la cinetica di eliminazione del PSA è influenzata da numerose variabili tra cui lo stesso atto chirurgico, il bilancio idroelettrolitico perioperatorio e le perdite ematiche.
È quindi accettato che venga assunta, come riferimento, la determinazione del Psa a trenta (30 ) giorni dall'intervento.
Il valore scelto per dichiarare indosabile il PSA dipende dalla sensibilità del test utilizzato. Fino alla fine degli anni '90, le metodiche di dosaggio del PSA erano in grado di rilevare concentrazioni plasmatiche di 0.1 ng/ml; attualmente, la maggior parte dei laboratori dispone di test cosiddetti ultrasensibili che riescono a misurare concentrazioni anche inferiori a 0.01 ng/ml , come il test del psa di 3^ generazione.
Il vantaggio di avere metodiche sempre piu' sensibili consente di indentificare riprese di malattia in tempi piu' precoci, anche 1- 2 anni prima rispetto ai test tradizionali.
Vediamo che cosa può capitare al nostro psa dopo prostatectomia radicale
Dopo la prostatectomia radicale viene raggiunto un livello di psa indosabile che si mantiene tale nel tempo.
Questa situazione corrisponde alla
GUARIGIONE DEL PAZIENTE
Dopo la prostatectomia radicale viene raggiunto un livello di psa indosabile che si mantiene per un certo periodo di tempo, dopo di che comincia a risalire.
Questa situazione corrisponde alla
RECIDIVA BIOCHIMICA
Dopo la prostatectomia radicale viene raggiunto un livello di psa che si riduce in modo consistente restando però rilevabile.
Questa situazione corrisponde alla
RECIDIVA BIOCHIMICA
Dopo la prostatectomia radicale il Psa non si azzera , ma permane stabile intorno ai valori prossimi della indosabilità
Questa situazione E' DOVUTA
1. Alla persistenza di tessuto francamente neoplastico
2. alla presenza di cellule neoplastiche sul letto chirurgico, come conseguenza di una involontaria disseminazione durante la rimozione della ghiandola
3. alla presenza di tessuto prostatico normale o iperplastico, soprattutto a livello dell'apice e del collo vescicale
4. allo sviluppo di localizzazioni metastatiche, già presenti al momento dell'intervento
5. alla possibile produzione dì PSA ad opera di cellule non prostatiche (per esempio, uretrali o di ghiandole periuretrali)
Circa il 30-40% dei pazienti che si sottopongono a prostatectomia radicale per neoplasia prostatica clinicamente confinata svilupperà una recidiva biochimica e questo avverrà nel 95% dei casi entro i primi 5 anni .
LA RECIDIVA BIOCHIMICA DI MALATTIA
COSA E' e COSA FARE
Dopo la prostatectomia radicale viene raggiunto un livello di psa indosabile che si mantiene per un certo periodo di tempo, dopo di che comincia a risalire.
Dopo la prostatectomia radicale viene raggiunto un livello di psa che si riduce in modo consistente restando però rilevabile.
Ma che cosa è la recidiva biochimica ?
E' l'aumento del psa dopo prostatectomia radicale senza che sia possibile rilevare una ricomparsa di malattia tumorale.
Gleason Score > o uguale a 7 |
Gleason Score < o uguale a 7 |
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In Letteratura non è stato ancora raggiunto un consenso circa la definizione dí recidiva biochimica dopo Prostatectomia radicale.
> 0.2 ng/ml secondo l'esperienza dello Johns Hopkins Hospital e della Mayo Clinic ;
due valori consecutivi in crescita > 0.4 ng/ml (8) oppure un unico valore > 0.5 ng/ml secondo le pubblicazioni i lavori di Moul .
due valori consecutivi in crescita > 0.4 ng/ml (8) oppure un unico valore > 0.5 ng/ml secondo le pubblicazioni i lavori di Moul .
In linea teorica, il valore soglia ideale dovrebbe essere quello che maggiormente correla con la successiva probabilità di progressione clinica della malattia: questo è difficile da determinare in considerazione del fatto che l'intervallo di tempo tra recidiva biochimica e progressione biologica può essere di molti anni. In altre parole, non tutti gli incrementi di PSA dopo Prostatectomia radicale evolveranno verso una manifestazione clinica evidente.
È noto, infatti, che in circa il 50% dei pazienti operati è possibile ad un certo punto dosare un livello di PSA che si mantiene basso (< 0.3 ng/ml) e stabile nel tempo e che può essere espressione di tessuto ghiandolare benigno residuo.
In ampie casistiche è stato dimostrato che la percentuale di progressione biochimica correla con il cut-point utilizzato per definire la recidiva. Amling et al., basandosi sulla valutazione di 2.782 Prostatectomia radicali seguite regolarmente con un follow-up mediano di 6.3 anni, hanno osservato una probabilità di progressione biochimica in più del 70% dei pazienti che nel postoperatorio avessero raggiunto un valore di PSA > 0.4 ng/ml. Al di sotto di questo valore soglia, e per un valore in particolare di 0.2 ng/ml, tale probabilità sarebbe stata solo det.49% ).
Di parere diverso sembra essere Freedland, secondo cui andrebbe adottato un cut-point di 0.2 ng/ml, visto che le probabilità di ulteriore aumen del PSA, in questo caso, a distanza di 3 anni sarebbe del 100% .
Secondo quanto riportato da Pound et al., sulla base di una serie di 1997 prostatectomie radicali, eseguite tutte dal medesimo operatore, la recidiva biochimica si è verificata più di frequente allorché era presente una estesa invasione capsulare, un coinvolgimento delle vescicole seminali, un interessamento linfonodale e un "Gleason score" maggiore o uguale a 7 .
Una recidiva biochimica si associa nel 40-50% dei casi a presenza di margini chirurgici positivi, pur rappresentando questo un fattore di rischio si di progressione .
Va inoltre evidenziato che in caso di neoplasia patologicamente confinata (pT2), con margini chirurgici sicuramente negativi, il rischio di ripresa biochimica è generalmente non superiore ai 10% . Il 44.7% dei pazienti sviluppa la recidiva entro i primi 2 anni dall'intervento; il 31.9% entro i successi 3 anni; il 4% dopo più di 10 anni.
Non è stata dimostrata una progressione locale di malattia o a distanza con PSA indosabile .
Il tempo mediano attuariale per la comparsa di metastasi clinicamente evidenziabili dal momento della recidiva biochimia è risultato 8 anni .
L'intervallo, dopo PR, al termine del quale si verifica la recidiva biochimica e le modalità con cui il PSA incrementa nel tempo, sono ritenuti importanti parametri per predire il tipo di ripresa di malattia (locale o metastatica) e la prognosi del paziente.
Se la ripresa biochimica si verifica entro un breve lasso di tempo dall'intervento chirurgico (3 mesi), ciò è indicativo della presenza di metastasi occulte o di una precoce progressione neoplastica.
La comparsa di recidiva biochimica dopo almeno 1-2 anni esprime, invece,più probabilmente, una ripresa locale della neoplasia. Partin et al. hanno introdotto il concet di "PSA velocity" (PSAV), dimostrando che il 94% dei soggetti che sviluppano una recidiva locale presenta una PSAV minore o uguale a 0.75 ng/ml per anno, mentre, più del 50% di quelli che manifestano metastasi a distanza ha una PSAV > 0.75 ng/ml per anno .
Il tempo di raddoppiamento del psa (Doubling time)
Anche il tempo di raddoppiamento del PSA o "PSA doubling time" (PSADT) può orienta sul tipo di ripresa clinica della malattia: generamente un cutoff di 6 mesi viene ritenuto discriminante per indicare lo sviluppo di metastasi a distanza piuttosto che di recidiva locale Scattoni et al. hanno identificato i principali parametri clinici che possono essere utilizzati per predire il tipo di recidiva clinica della malattia e orientare un determinato trattamento.
Un "Gleason Score" < 7, la mancata invasione delle vescicole seminali e dei linfonodi pelvici e una recidiva biochimica che compare in un tempo superiore a un anno (PSAV < 0.75 ng/ml/anno e PSADT > 6 mesi ) depongono più a favore di una ripresa locale di malattia.
Per contro, un Gleason Score 7, il coinvolgimento delle vescicole seminali e/o dei linfonodi pelvici e una recidiva biochimica entro 1 anno dall'intervento (PSAV > o ugiale 0.75 ng/ml/anno e PSADT < di 6 mesi) sono fortemente suggestivi di metastasi a distanza
Negli ultimi anni, inoltre, il PSADT è stato ampia studiato come fattore predittivo nella valutazione del paziente con recidiva biochimica correlandosi in modo statisticamente significativo con la sopravvivenza libera da metastasi e la mortalità cancro specifica.
La prima analisi, in questo senso, più esauriente sembra essere quella di Pound et al. che, calcolando il PSADT sulla scorta di tutti i valori di PSA misurati entro 2 anni dalla recidiva (definita con cut point di 0.2 ng/ml), considera una mediana di 10 mesi come valore soglia più significativo (P < 0.001) per predire il tempo di sopravvivenza libera da metastasi dopo ripresa biochimica.
Insieme con il PSADT (P < 0.001), anche il "Gleason score" (P < 0.001) e ìl tempo di progressione biochimica (< 2 anni o > 2 anni) (P < 0.001) sono risultati fattori predittivi di progressione metastatica .
Roberts ha dimostrato che possono essere necessari anche due valori di psa dosabili dopo recidiva biochimica di malattia anticiapndo informazioni che di fatto sarebbero disposnibili dopo 6-12- mesi.
D'Amico ha dimostrato che piu' è breve il tempo di raddoppiamento del psa e piu' la malattia è rapidamente progressiva cosi come la mortalità cancro specifica è piu' alta.
Il PSADT andrebbe quindi utilizzato come indicatore per selezionare i pazienti ad un precoce trattamento sistemico.
PSA DOSABILE DOPO PROSTATECTOMIA RADICALE IN DETTAGLIO
Dopo la prostatectomia radicale il Psa non si azzera , ma permane stabile intorno ai valori prossimi della indosabilità
Come già descritto, non è affatto inusuale riscontrare valori dosabili di PSA dopo Prostatectomia Radicale.
Considerando un valore soglia 0.1 ng/ml (Hybritech), la percentuale di soggetti con marcatore dosabile (o non azzerato entro 6 settimane dall'intervento chirurgico su una serie di 9.056 prostatectomie radicali eseguite per neoplasia clinicamente confinata ), è risultata pari al 2.4% .
A che cosa è dovuta la persistenza del psa ?
1. Alla persistenza di tessuto francamente neoplasti
2. alla presenza di cellule neoplastiche sul letto chirurgico, come conseguenza di una involontaria disseminazione durante la rimozione della ghiandola
3. alla presenza di tessuto prostatico normale o iperplastico, soprattutto a livello dell'apice e del collo vescicale
4. allo sviluppo di localizzazioni metastatiche, già presenti al momento dell'intervento
5. alla possibile produzione dì PSA ad opera di cellule non prostatiche (per esempio, uretrali o di ghiandole periuretrali)
Grossolanamente il mancato azzeramento del PSA è indice di un intervento chirurgico non radicale.
Tuttavia, pur in presenza di cellule neoplastiche il PSA potrebbe non risultare dosabile a causa dell'esiguo numero di cellule ancora incapaci di esprimere livelli evidenti di marcatore oppure a causa di una transitoria soppressione della produzione di PSA .
Come già accennato, la persistenza bassa e stabile dosabilità del PSA dopo Prostatectomia radicale potrebbe semplicemente significare la presenza di tessuto prostatico residuo non necessariamente neoplastico: secondo la maggior parte degli Autori, questa situazione viene identificata quando il PSA non raggiunge lo zero ma si mantiene stabile al di sotto di 0.3-0.4 ng/ml per un periodo di almeno 3 anni .
Le sedi più frequentemente interessate dalla possibile persistenza di tessuto prostatico residuo normale o iperplastico, sono l'apice e il collo vescicale.
I pazienti con PSA dosabile dopo Prostatectomia radicale rappresentano una popolazione molto eterogenea dal punto di vista della evoluzione neoplastica: Rogers segnala che in circa il 40% dei casi non compaiono metastasi per più di 7 anni, mentre nel 32%, la malattia diventa clinicamente evidente entro 3 anni.
La cinectica di crescita del PSA nel primo anno dopo l'intervento , insieme con il Gleason score, rappresenta il parametro predittivo indipendente più importante di progressione metastatica precoce (Fig. 4).
Qualche Autore ha descritto la possibilità di svelare micrometastasi occulte attraverso la dimostrazione di cellule tumorali prostatiche circolanti: si tratta di tecniche che utilizzano sonde per DNA o anticorpi marcati e che potrebbero avere ampia diffusione in un prossimo futuro .
Le vostre domande
Quando si effettua il primo psa dopo prostatectomia radicale ?
In genere dopo 30 giorni
Quale dovrebbe essere il valore del psa dopo prostatectomia radicale ?
Il valore non deve superare gli 0,2 ng /ml
Che cosa è il Doubling Time ?
E' il nel quale il psa raddoppia di valore. Piu' è breve questo tempo piu' c'è possibilità di essere di fronte ad una recidiva di malattia
A cosa vado incontro se il psa non si azzera dopo prostatectomia radicale ?
E' necessario pensare ad una non completa asportazione della prostata oppure ad una diffusione della malattia tumorale oltre la prostata
E’ pericoloso avere un psa che non si azzera dopo prostatectomia radicale ?
In genere no ma va attentamente monitorizzato: questo dato prevede la effettuazione di terapie complementari (radioterapia ed ormonoterapia ) che devono essere instaurate.
Ci sono delle sostanze che si usano per non far alzare il psa dopo prostatectomia radicale ?
Ci sono delle sostanze la cui efficacia non è stata dimostrata scientificamente ma che vengono ugualmente somministrate essendo di tipo naturale. Esse sono le stesse sostanze che vengono raccomandate nella prevenzione dei tumori della prostata e che sono citate anche nelle linee guida
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