La PIN importanza nella pratica clinica
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Cos’è la Neoplasia Prostatica Intraepiteliale detta anche PIN di alto grado (PIN-HG dove HG significa High-Grade in inglese)?
Non e' un tumore
È una lesione PRE-tumorale, cioè una alterazione patologica della ghiandola prostatica che segnala, nel 30-40% di persone affette da PIN-HG, il rischio generico di possibile sviluppo nel corso dei prossimi anni di un tumore vero, ma che oggi non è affatto presente.
NEOPLASIA PROSTATICA INTRAEPITELIALE (PIN)
La neoplasia prostatica intraepiteliale (PIN) è una lesione pretumorale costituita da una proliferazione cellulare all’interno dei dotti e degli acini della prostata. Inizialmente sono stati considerati tre gradi di PIN, ma attualmente si considerano una PIN di basso grado corrispondente alla PIN di grado 1 ed una PIN di alto grado che raggruppa i gradi 2 e 3.
Secondo le ultime linee guida la presenza di una diagnosi di PIN di basso grado non dovrebbe essere riportata nel referto istologico in quanto non sembra avere una correlazione con il rischio di cancro.
La diagnosi di PIN di alto grado al contrario deve essere sempre riportata nei referti istologici delle biopsie prostatiche in quanto, pur non avendo un significato prognostico, la sua presenza è fortemente predittiva della successiva identificazione di carcinoma nel 27-31 % dei pazienti in biopsie successive.
Se l’estensione della PIN di alto grado nelle biopsie sia o meno un fattore predittivo di successivo carcinoma prostatico è un dato ancora da confermare.
L’aspetto morfologico della PIN di alto grado (micropapillare, cribriforme) non è correlato con lo sviluppo successivo di neoplasia (cioè reperire nelle biopsie una pin di aspetto cribiforme o micropapillare significa che non svilupperà una neoplasia prostatica)
Che cosa si deve fare quando si reperta una PIN di alto grado ?
Nei pazienti con diagnosi di PIN di alto grado è indicato uno stretto follow up con intervalli di tre-sei mesi per due anni ed un controllo annuale negli anni successivi.
Contrariamente ai pazienti con diagnosi di ASAP, in cui è indicata una re-biopsia entro tre-sei mesi dalla prima diagnosi, per i pazienti con diagnosi di PIN di alto grado non è necessario effettuare una re-biopsia PRIMA DI un anno in assenza di altri indicatori clinici di carcinoma.
1. Cos'è una biopsia?
2. Cos'è un "core"?
3. Cos’è la Neoplasia Prostatica Intraepiteliale detta anche PIN di alto grado (PIN-HG dove HG significa high-Grade in inglese)?
4. Se oggi ho un PIN-HG vuoI dire che nei prossimi anni sarò sicuramente colpito da un cancro alla prostata?
5. Cosa significa quando nel mio esame istologico c'è scritto che in un solo "core" (non in tutti) è stata trovato un PIN di alto grado?
6. Cos'è allora che oggi mi potrebbe esporre più di altri al rischio di ammalarmi di cancro della prostata?
7. Ma le biopsie vanno ripetute lo stesso anno, l'anno prossimo, o dopo alcuni anni?
8. Cosa significa che le mie biopsie sono state sottoposte a studi speciali come la Citokeratina ad alto peso molecolare, la P63 o la Racemasi: cosa sono?
9. Cosa significa quando dopo una biopsia eseguita per sospetto di cancro (PSA elevato) mi viene diagnosticata "solo" una prostatite cronica? Devo ripetere la biopsia? Devo preoccuparmi?
10. Cosa significa quando il mio referto parla di "atrofia" (parziale, sclerotica, cistica) o di "adenosi" o di "iperplasia adenomatosa atipica" . Mi devo preoccupare?
11. Cosa significa quando il mio esame istologico ha riscontrato una Proliferazione Microacinare Atipica o la ASAP? Sono due malattie diverse? Sono la stessa cosa?
12. Ma se il cancro è presente nelle mie biopsie, come mai il patologo non è sicuro al 100%?
13. Dopo una diagnosi di ASAP mi è stata proposta la ripetizione delle biopsie. Ma che probabilità ho di rivelare il cancro sulle nuove biopsic?
14. La probabilità di avere un cancro sulle seconde biopsie può essere prevista dal PSA?
15. Ma allora, dopo una diagnosi di ASAP, io devo per forza ripetere la biopsia?
16. Cosa significa quando nel referto della seconda biopsia oltre alla conferma dell' ASAP viene segnalato anche il PIN-HG il PIN-ATYP? È più grave?
17. Ma il PIN-HG, ASAP e il PIN-ATYP sono la stessa cosa o sono lesioni differenti?
18. Se dopo una biopsia positiva per ASAP la seconda biopsia rivela un Microcarcinoma inferiore a1 5% monofocale e intraprostatico, lo devo considerare un cancro come gli altri o una forma meno grave, più iniziale e meno pericolosa?
19. Non è che il PSA più che favorire diagnosi precoci positive di cancro della prostata, favorisce solo tante biopsie inutili e negative che si potrebbero evitare?
20. C'è qualche somiglianza fra il carcinoma prostatico e il carcinoma della mammella?
RISPOSTE
La ripetizione della biopsia dovrebbe avvenire quindi a medio termine (1 anno)
E' invece consigliato in questi pazienti è consiglia un follow-up a lungo termine.
La eventuale rebiopsia deve includere tutte le sedi della prostata.
Il riscontro di tumore nelle biopsie (rebiopsie) di follow-up varia ampiamente dal 25 al 50%.
Tale percentuale varia in relazione allo scenario clinico in esame (studi di screening vs non-screeneng , al numero delle biopsie eseguite nel primo set bioptico e nelle successive re-biopsie (6 vs 8-10 vs 12 vs >12), alla focalià del PIN (unicocale/plurifocale), al volume prostatico (<50 vs >50cc), ma non varia in relazione ai valori di PSA, esplorzione rettale ed i reperti ecografici.
Il rischio di biopsia positiva è relativamente elevato nella prima biopsia di follow-up e si riduce nelle successive re-biopsie (7-20%).
La TURP eseguita dopo re-biopsia può svelare carcinoma in un ulteriore 10% di pazienti ma non esistono dati sufficienti per raccomandare tale pratica al fine diagnostico, salvo la necessità di TURP come trattamento di sintomi ostruttivi concomitanti.
Significato prognostico della neoplasia intraepiteliale prostatica di grado elevato e della proliferazione microacinare atipica
Da circa un decennio è noto che la diagnosi istologica di HGPIN (High Grade Prostatic Intraepithelial Neoplasia) o ASAP (Atypical Small Acinar Proliferation) ottenuta mediante biopsia prostatica è correlata con una percentuale di diagnosi successiva di tumore prostatico molto elevata. Tale dato era in relazione all’utilizzazione di schemi bioptici definiti a “sestanti” che utilizzavano un ridotto numero di prelievi. L’introduzione di schemi bioptici con mappaggio multiplo della periferia ghiandolare ha permesso un notevole incremento del tasso diagnostico di neoplasia. Gli autori di questo studio hanno voluto valutare se l’utilizzazione di mappaggi multipli della prostata fosse correlata con un incremento diagnostico di neoplasia, nei pazienti con diagnosi di HGPIN o ASAP ottenute utilizzando tali tipi di schemi bioptici. Su 1188 biopsie eseguite, è stata riscontrata diagnosi di HGPIN o ASAP in assenza di neoplasia, rispettivamente nel 2,5 e nel 6% delle biopsie. Successivamente tali soggetti sono stati sottoposti ad ulteriori biopsie ( massimo 2). Alla prima biopsia ripetuta solo un soggetto su 22 (4,5%) con precedente diagnosi di HGPIN presentava neoplasia, mentre quest’ultima era presente in 19 individui su 53 (36%) che presentavano un quadro di ASAP. Nessuno degli 11 soggetti sottoposti ad una seconda biopsia, con diagnosi di HGPIN presentava neoplasia prostatica, mentre, 3 soggetti tra i 19 (16%) con pregressa diagnosi di ASAP avevano una neoplasia alla seconda rebiopsia. Pur essendo basato su un numero ridotto di pazienti, il risultato ottenuto da questo studio è sorprendente, in quanto, le percentuali di riscontro diagnostico di neoplasia prostatica dopo diagnosi di HGPIN si sono dimostrate significativamente inferiori rispetto al 25-50% di quelle riportate nel corso di lavori precedenti, basati su schemi bioptici a sestanti. La presenza dell’ASAP continua invece ad essere associata ad un alta percentuale di neoplasia prostatica, dato che ricalca quelli presenti in letteratura. Si può concludere affermando che con l’introduzione della mappatura bioptica estesa, la diagnosi di HGPIN non si associa più ad un alto rischio di riscontro diagnostico di neoplasia nelle biopsie successive, per cui tali soggetti non dovrebbero più essere sottoposti a biopsie ripetute, ma dovrebbero essere seguiti annualmente sulla base di parametri clinici e laboratoristici ( DRE, PSA).
Lavoro di riferimento
Neoplasia prostatica intraepiteliale (PIN): importanza nella pratica clinica
S. Joniau, L. Goeman, J. Pennings, H. Van Poppel*
Parole chiave
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Cancro prostatico, Neoplasia intraepiteliale prostatica di alto grado (HG PIN), Neoplasia intraepiteliale prostatica di basso grado (LG PIN), Chemioprevenzione
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Il carcinoma prostatico (CaP) è la neoplasia non cutanea più frequentemente diagnosticata negli uomini occidentali. Per un Americano, il rischio di sviluppare nella vita un CaP clinicamente signifi è del 17-20% circa, a seconda dell'origine et In Occidente, la mortalità per CaP varia tra il 2,82% e il 4,73%. Il CaP è responsabile del 12,7% di tutti i decessi per tumore tra gli uomini americani e rappresenta la seconda causa di morte per tu dopo la neoplasia polmonare [1]. L'incidenza del CaP aumenta con l'età. La probabilità di dia un carcinoma prostatico è di 1/19.299 tra gli uomini di età inferiore a 40 anni, di 1/45 tra quelli di età compresa tra 40 e 59 anni e di 1/7 tra 60 e 79 anni.
In prospsettiva dell’aumento della aspettativa di vita, nel prossimo decennio aumenteranno in numero assoluto , i tumori della prostata e sarà essenziale prevenire u nparallelo incremento della mortalità mediante la diagnosi precoce ed il riconoscimento di lesioni premaligne come la neoplasia intraepiteliale prostatica (PIN)
Quali sono i criteri istopatologici per la diagnosi di PIN ?
Una Pin può essere diagnosticata solo all’esame istologico del tessuto prostatico. E’ impossibile rilevarla clinicamente con l'esplorazione rettale (ER), il PSA o l'ecografia.
I primi dati sulle lesioni prostatiche premaligne risalgono al 1926 , quando però non si distingue tra PIN e lesioni simili. Nel 1965, Mc Lean ha descritto all'interno dell'epitelio prostatico alcune lesioni con caratteristiche di possibile premalignità , ma solo nel 1986, con Bostwick, sono stati definiti i primi criteri riproducibili per la diagnosi di "neoplasia intraduttale", proponendo una classifica in 3 gradi . Un anno dopo, Bostwick e Brawer hanno proposto di sostituire questo termine e con quello di neoplasia prostatica intraepitelia . Infine, nel 1989, nel corso di un workshop focalizzato sulle lesioni prostatiche premaligne, la classificazione è stata modificata in lesioni a basso grado (LG PIN, vecchio grado 1) e alto grado (HG PIN, vecchi gradi 2 e 3) .
Dal punto di vista citologico, LG PIN e HG PIN presentano caratteristiche chiare e riproducibili (Tab. 1). Istologicamente, tuttavia, esistono alcune varianti strutturali della HG PIN (Fig. 1) e si posso distinguere almeno quattro tipi distinti: piatto, a ciuffo, micropapillare e cribriforme [8]. Con minore frequenza si ritrovano quadro a cellule con castone, a piccole cellule neuroendocrine, mucinose e a microvacuoli.
Nella grande maggioranza dei casi, la PIN è "a ciuffo", ma spesso di tipo misto. Kronz et al. hanno descritto un'associazione tra tipologia di PIN e rischio di diagnosticare un CaP dopo ripetizione delle biopsie .
I pazienti con HG PIN in un solo campione bioptico o di tipo princi piatto/a ciuffo presentano un rischio de ridotto di riscontro di neoplasia a un secondo ciclo di biopsie (21-23,5%) rispetto a quelli con lesioni diffuse in più di un campione o di tipo micropapillare/cribriforme (rischio 70-73%). Altri autori, al contrario, non sono riusciti a riscontrare alcuna associazione tra il quadro istologico di PIN e il riscontro di neoplasia in successivi campioni bioptici .
L'incidenza riportata di una PIN isolata nelle biopsie prostatiche varia considerevolmente. La ragione principale di ciò è la disomogeneità delle popolazioni studiate. In una popolazione sotto a screening, l'incidenza presunta varia tra lo 0,7% e il 20%, mentre nella pratica clinica si si tra il 4,4% e il 25%. Nei campioni di TURP, i tassi sono più elevati, con un'incidenza pari al 2,8-33% [12].
Nei giovani, la maggior parte delle PIN è di basso grado, mentre l'incidenza e il volume delle le di alto grado crescono con l'età e variano in relazione all'etnia della popolazione studiata. Tra gli Afro-americani, infatti, la prevalenza di HG PIN è più elevata e le lesioni più estese [13J.
Sebbene i criteri istopatologici per definire una LG PIN o una HG PIN siano stati definiti, persiste una grande variabilità di giudizio interosservatore. Ciò rende problematica la distinzione tra le due forme. Allam et al. hanno studiato il fenomeno e hanno concluso che i fattori che più influenzano tale eterogeneità diagnostica sono la diversa esperienza dei diversi centri, le condizioni di studio, l'applicazione soggettiva dei criteri istopatologici e l'influenza tra colleghi [14].
PIN e PSA
Numerose, ma contraddittorie, sono le descrizioni sull'influenza della PIN sul PSA sierico. Gli studi immunoistochimici dimostrano una ridotta espressione del PSA nelle lesioni di PIN rispetto al tessuto benigno e al CaP [15]. La PIN rappresenta infatti un'anomalia dell'epitelio. Il PSA prodotto dalle lesioni di PIN segue quindi la strada di mini resistenza e viene escreto nel liquido semina Il CaP forma isole di tessuto prive di strato e membrana basale circostanti. Il PSA escreto dalle cellule di CaP si diffonde pertanto nel torrente ematico [16]. Alexander et al. hanno studiato 194 campioni di prostatectomia radicale, riscontrando una HG PIN nell'88% dei casi. Il volume del tumore , quello della prostata, il Gleason score e l'estensione extraprostatica si correlano tutti ai valori sierici di PSA, al contrario della HG PIN [17]. Altri studi hanno riportato risultati simili e han dimostrato inoltre che il reperto di HG PIN non si ripercuote sulla percentuale di PSA libero [18,19].
PIN e carcinoma prostatico
Sono stati condotti molti studi al fine di correlare la HG PIN al CaP. Questi studi sostengono, sulla base di argomentazioni epidemiologiche, morfologiche, topografiche, spaziali e genetiche, una teoria di progressione in cui si ipotizza che la PIN rappresenta una lesione premaligna. Recenti studi pro non hanno, tuttavia, confermato che la HG PIN costituisca una variabile clinica in grado di predire i risultati di biopsie ripetute [20,21]. Ciò può essere dovuto al fatto che questi studi hanno utilizzato una popolazione di screening come gruppo di studio e protocolli bioptici diversi.
Argomentazioni epidemiologiche
Una PIN precede il carcinoma della prostata di un periodo superiore a 10 anni. L’incendenza e la estensione della PIN aumentano con la età in modo simile al cancro della prostata. In uno studio autoptico Mc neal e Bostwich hanno studiato 400 campioni prostatici , trovamndo, in pazienti di età maggiore di 50 anni , una HG PIN nell’82 % delle prostate con neoplasia : inoltre in questi stessi casi le leisoni sono piu’ pronunciate.
4.2. Argomentazioni topografiche
La PIN e il CaP sono per lo più multifocali e a sede preferenziale nella zona periferica della prostata. In uno studio autoptico condotto da Haggman, la HG PIN è stata rilevata nel 63% dei casi nella sola zona periferica, nel 36% in questa e in quella transizionale e nell'i% soltanto nella transizionale [23]. Questi reperti ricalcano la distribuzione zona del CaP, che origina dalla zona periferica nel 7580% dei casi e da quella transizionale nel restante 20-25%,
4.3. Argomentazioni morfologiche
La transizione dall'epitelio prostatico normale al carcinoma invasivo rappresenta un continuum morfologico. La LG PIN rappresenta una displasia lieve e la HG una displasia moderata-grave e il carcinoma in situ. Nella HG PIN, lo strato di cellule basali è sovvertito o frammentato, come si può evidenziare mediante marcatura immunoistochimica per la citocheratina 3413E12. Nel carcinoma prostatico, lo strato di cellule basali è invece come assente [24]. Infatti, nella PIN e nel CaP vi è, rispetto all'epitelio normale, un'elevata espressione della collagenasi di tipo IV. Questo enzima è responsabile della degradazione della membrana basale e favorisce l'invasività [25].
La PIN è accompagnata da un incremento del fenomeno ancor più marcato con la progressione ulteriore a CaP [26].
Molti studi hanno descritto analogie nelle proprietà nucleari tra PIN e CaP, quali ad esempio la quantità di DNA, la struttura e distribuzione della cromatina, il perimetro, il diametro e le anomalie del nucleo [27].
4.4. Argomentazioni genetiche
Molte mutazioni genetiche rilevabili nelle cellule di CaP possono essere riscontrate anche nella PIN. Le anomalie cromosomiche di più frequente riscontro sono rappresentate dalla sovraespressione di geni localizzati a livello dei cromosomi 7p, 7q, 8q e l'inattivazione di geni presenti nei cromosomi 8p, 10q, 13q, 16q e 18q. L'inattivazione di geni on come NKX3-1 (8p) e PTEN (10q) e la sovraespressione di oncogeni come c-myc (8q) e bcl-2 svolgono un ruolo importante nell'iniziazione e nella progressione del CaP [28,29]. In uno studio di Qian, l'amplificazione di c-myc e le bcl -2 svolgono un ruolo importante nella iniziazione e nella progressione delle CaP.
In uno studio di Qian , l’amplificazione di c.myc e le anomalie cromosomiche n sono state studiate in multipli foci di PIN e tumore prostatico in 25 campioni di prostatectomia radicale. All'interno della medesima prostata, nelle cellule tumorali sono state evidenziate anomalie cromosomiche più estese e più copie di c-myc, ma la frequenza complessiva di tali anomalie è risultata simile tra PIN e focolai di tumore prostatico [28]. Insieme all'associazione istologica già citata tra PIN e CaP, questi reperti sembrano confermare la teoria di progressione secondo la quale la PIN rappresenterebbe il precursore del CaP.
La progressione a carcinogenesi è il risultato dell'accumulo di multiple mutazioni ge [29]. Infiammazioni croniche o ricorrenti della prostata possono dare inizio e promuovere lo sviluppo di un tumore prostatico [30].
4.5. Marcatori di potenziale utilizzo clinico
Oltre alle mutazioni genetiche, nella PIN sono sta identificati alcuni marcatori biochimici, potenzialmente utilizzabili per lo sviluppo di strategie diagnostiche o addirittura terapeutiche.
4.5.1. Sintetasi degli acidi grassi (FAS) e PIN
La sintetasi degli acidi grassi (FAS) è sovraespressa in molti tumori (prostata, mammella, colon, endo ecc.) e rappresenta un enzima chiave nella sintesi de novo degli acidi grassi.
Swinnen et al. hanno dimostrato che la FAS facilita la progressione e l'invasività tumorale e che la sua espressione aumenta gradualmente dalla LG PIN alla HG al CaP [31].
4.5.2. Glicoproteina A80 (A80) e PIN
La glicoproteina A80 (A80) è una glicoproteina di membrana correlata alla differenziazione esocrina. Molto simile alla FAS, la sua espressione aumenta gradualmente dalla LG PIN alla HG PIN al CaP [32].
4.5.3. Alfa-metilacil-CoA racemasi (AMACR) e PIN
L'alfa-metilacil-CoA racemasi (AMACR) è un enzima che svolge un ruolo chiave nella beta-ossidazione degli acidi grassi. Il tessuto prostatico benigno non esprime AMACR, contrariamente alla PIN e al CaP [33,34]. Rubin et al. hanno studiato l'espressione dell'AMACR utilizzando un metodo sensibile di immunofluorescenza e hanno riscontrato che I'AMACR viene espressa nella LG PIN e nel tessuto prostatico istologicamente benigno, suggerendo la possibile presenza di un'alterazione molecolare precoce che precede quella morfologica
4.5.4. p63
Recentemente, la p63, omologa della p53, si è di utile come marcatore specifico delle cellule basali e viene spesso utilizzata in aggiunta alla 343E12 nei casi di difficile distinzione tra PIN e CaP. Il vantaggio principale della p63 sulla 34jE12 è che la colorazione è meno variabile [35].
4.5.5. RNASEL
Carpten ha dimostrato che il gene RNASEL può candidarsi a gene dell'HPC1. Questo gene si trova nell'estremità di legame del gene 1q e mutazioni deleterie sono state identificate in due di otto famiglie con evidenza di legame ai marcatori di 1q24-25 [36].
4.5.6. Macrophage Scavenger Receptor 1 (MSR1)
Il gene MSR1 è stato identificato nel 4,4% dei Caucasici con carcinoma prostatico e solo nello 0,8% di soggetti ritenuti sani dopo screening per questa neoplasia. Una diversa mutazione del gene è stata rilevata nel 12,5% degli Afro-americani affetti da neoplasia prostatica e solo nell'1,82% dei soggetti sani [37].
4.5.7. GSTP1
La misura della metilazione di GSTP1 può essere usata per migliorare l'accuratezza della diagnosi di un carcinoma prostatico in stadio precoce. I risultati di alcuni studi indicano che piccoli campioni tissutali bioptici sono sufficienti per il test di metilazione di GSTP1 [38].
5. Importanza clinica della PIN
La presenza di PIN in una biopsia prostatica rappresenta il più importante fattore di rischio per la presenza di CaP nei successivi campionamenti bioptici. Numerose descrizioni hanno dimostrato un'incidenza di tumore a una seconda biopsia del 13-30% in caso di LG PIN e del 27-66% in caso di HG PIN. Dopo ripetizione della biopsia, David-son et al. hanno riportato un'incidenza di CaP pari al 35% rispetto al 13% in un gruppo di con con IPB [39]. Sebbene molti autori non cre che il riscontro di LG PIN a una prima biopsia abbia implicazioni cliniche, uno studio (di Goeman et al. ha dimostrato un'incidenza di neoplasia prostatica simile in biopsie ripetute dopo reperti di LG PIN e HG PIN. Nel gruppo con LG PIN il 30% dei pazienti presentava tumore in succesivi campionamenti bioptici rispetto al 27 % dei pazienti con HG PIN.
Il rischio di riscontrare un CaP dopo ripetizione delle biopsie sembra aumentare con la durata dell'intervallo di temporale tra una biopsia e l'altra.
Età, psa ed HG PIN sono risultati fattori predittivi indipendenti di CaP dopo ripetizione delle biopsie , sebbene la PIN fornisca il più alto rapporto di rischio (pari a 14,93). Tuttavia, non è ancora chiaro se il volume della PIN, il numero di biopsie positive e il sottotipo istologico siano fattori predittivi per il ri CaP [39].
Questi dati hanno chiaramente implicazioni cli In primo luogo, il patologo non deve solo ri un CaP, ma ha la responsabilità di segnala nel suo referto la presenza di una HG PIN, seb non vada trascurato neanche una LG PIN. In secondo luogo, l'urologo deve essere conscio delle conseguenze di un riscontro di PIN e proporre al paziente la ripetizione delle biopsie.
6. PIN: gestione clinica
Negli Stati Uniti, ogni anno vengono effettuate 1.300.000 biopsie prostatiche per diagnosticare 230.000 nuovi casi di CaP. Ogni anno vengono dia circa 115.000 casi di HG PIN isolata, che si stima rappresentino il 9% delle biopsie prostati [41].
6.1. Numero di prelievi alla prima biopsia
Lefkowitz et al. hanno dimostrato che, qualora venga diagnosticata una HG PIN isolata mediante un protocollo bioptico di 12 prelievi, l'incidenza di tumore dopo nuove biopsie immediate a 12 prelie è pari solo al 2,3%. Ciò è in netto contrasto con il noto tasso di diagnosi di neoplasia del 27-30%, quando invece viene eseguito un secondo ciclo di biopsie dopo un primo di 6-8 prelievi [42]. È attual noto che, qualora vengano eseguiti solo 6 prelievi nel corso della biopsia prostatica iniziale, il 30% circa delle neoplasie non viene diagnostica
Eseguire troppi prelievi può, al contrario, aumentare il riscontro di tumori non significativi (volume minore di 0,5 ml e Gleason score minore di 7), con possibile conseguente sovratrattamento.
Un altro problema relativo alle biopsie multiple è l'aumento della morbilità. Damiano ed altri hanno proposto un regime di 8 prelievi in relazione al tasso di diagnosi di neoplasia (93% verso // %).
Rispetto ad un regime a 14 prelievi , la percentuale di diagnosi è risultata inferiore solo del 3,1 %.
Numeri di prelievi alla ripetizione delle biopsie
Si discute ancora su quale sia la migliore strategia di ripetizione delle biopsie a seguito di una diagnosi di HG PIN isolata alla biopsia iniziale. Biopsie ripetute eseguite con schema a 6 prelievi hanno mostrato tassi di diagnosi di neoplasia simili a quelli ottenuti mediante campionamenti bioptici più estesi (25-75% vs 33-47%, rispettivamente) [44]. Va sottolineato, tuttavia, che il tasso di dia di neoplasia non diminuisce fino al 5° set di nuove biopsie.
6.3. Timing di ripetizione delle biopsie
L'intervallo temporale tra la prima biopsia e le successive dovrebbe dipendere dal numero inizia di prelievi. Lefkowitz ha dimostrato che ripetendo le biopsie a distanza di 3 anni da un primo campionamento a 12 prelievi, si raggiunge un tasso di diagnosi di neoplasia del 25,7% rispetto al 2,3% ottenuto ripetendole precocemente. Questi dati sono a favore di uno stretto follow-up con biopsie periodiche [42]. Il nostro gruppo ha dimostra che la ripetizione precoce di biopsie a 8 prelievi rileva un CaP nel 20% dei casi sottoposti inizialmente sempre a 8 biopsie. Inoltre, la maggior parte delle neoplasie è risultata significativa all'esame istologico definitivo. Tre mesi dopo, un nuovo ciclo a 8 prelievi ha rilevato un addizionale 15% di neoplasie, ma all'esame istologico definitivo nel 60% dei pazienti è stato riscontrato un volume <0,5 ml e nel 90% un Gleason score 56 [43]. La durata ideale dell'intervallo temporale tra più campioni bioptici deve essere pertanto ancora stabilita in più ampi studi prospettici.
6.4. Trattamento della PIN
6.4.1. Cambiamenti dietetici
Molti dati suggeriscono che la dieta occidentale possa rappresentare uno dei principali fattori ambientali che determinano la progressione del CaP da microscopico a clinicamente significativo. La dieta occidentale è, infatti, caratterizzata da un elevato introito energetico, è ricca di grassi e prodotti di origine animale (in particolare lattici e carne) ed è positivamente correlata alla mortalità per CaP. La cucina tradizionale orientale usa più verdure, cereali, soia, frutta, noci e pesce; la relazione con la mortalità da carcinoma prostatico è in questo caso inversamente proporzionale [45].
È stato pertanto ipotizzato che alcune modifiche dietetiche potrebbero avere un effetto sull'incidenza di CaP e sullo sviluppo di lesioni preneoplastiche. Il modo più semplice per modificare il proprio comportamento alimentare è usare integratori. Il nostro gruppo ha condotto uno studio prospettico con 6 mesi di follow-up in pazienti con HG PIN. Cento soggetti di sesso maschile con HG PIN isolata dopo biopsie a 8 prelievi sono stati inclusi in uno studio prospettico per valutare gli effetti indotti da un'integrazione die a breve termine con selenio, vitamina E e isoflavonoidi. (Licoser - Bromiser )
I pazienti sono stati quindi nuova sottoposti a biopsie a 3 e 6 mesi. Il rischio di riscontro di CaP dopo 6 mesi di follow-up è ridotto del 35,5%. Il dato interessante è che in un ampio sottogruppo di pazienti (64%) il PSA si è ridotto nel corso della terapia dietetica. In questo sottogruppo, il rischio complessivo di trovare un carcinoma prostatico è risultato pari solo al 24,5%, rispetto al 55,6% diagnosticato in un piccolo sottogruppo (6%) in cui il PSA ha continuato ad aumentare nonostante i pazienti seguissero lo stesso schema dietetico integrativo [43]. Questi dati indicano che il PSA diventa un utile marca clinico nel follow-up di una HG PIN, qualora il paziente inizi una terapia con integratori. Sembra inoltre, sulla base di questi dati, che la continuazione della terapia integrativa sia consigliabile solo nei pazienti che rispondono alla stessa con una riduzione del PSA.
6.4.2. Deprivazione androgenica
Nei pazienti trattati con androgeno-soppressione si osserva, rispetto ai pazienti non trattati, un'evi dente riduzione dell'estensione e della prevalenza della HG PIN. Ciò è accompagnato da iperplasia epiteliale, schiarimento citoplasmatico e atrofia ghiandolare. Questi dati indicano che l'epitelio displasico è sensibile all'ormonoterapia [46,47], ma non è chiaro se le modifiche istopatologiche e immunoistochimiche siano clinicamente importanti. La sottostante instabilità genetica potrebbe rimanere invariata e la PIN ripopolare immediatamen la ghiandola prostatica al termine della deprivazione androgenica.
L'inibizione della 5-alfa reduttasi con finasteride non sembra sortire alcun effetto sull'incidenza di PIN [48]. In uno studio di Slem et al., l'incidenza di PIN è rimasta immodificata dopo 1 anno di terapia con finasteride, mentre si è addirittura osservato un aumento delle diagnosi di neoplasia dopo ripetizione delle e biopsie a fine trattamento [49].
6.4.3. Radioterapia
In seguito a RT, la prevalenza e l'estensione della PIN si riducono in modo significativo. La PIN mantiene tuttavia, le tipiche caratteristiche pretrattamento ed è facilmente riconoscibile all'esame istologico [50]. Rimane irrisolto il quesito se una recidiva tumorale dopo radioterapia sia dovuta a ricrescita di neoplasia non completamente eradicata o a progressione di una PIN.
Conclusioni
Sulla base di tutti i dati disponibili, la PIN viene attualmente considerata il verosimile precursore del CaP. Dopo biopsie prostatiche, il riscontro di una HG PIN isolata deve indurre il medico a ripetere le biopsie. Nel caso non si riscontri tumore, si può prendere in considerazione la chemioprevenzione, mediante modifiche del comportamento alimentare o uso di farmaci fitoterapici (Bromiser, Coliman , Licoser, Mirtiman)
Bibliografia
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