Infiammazione cronica della prostata - Psa alterato

COMMENTO
Un particolare capitolo delle malattie prostatiche  è quello della infiammazione cronica della prostata. L'importante rivisitazione di questo concetto ha aperto la strada a nuove ipotesi diagnostiche e terapeutiche consentendo agli studiosi nuovi obiettivi clinici per la cura della ipertrofia prostatica  e del tumore prostatico.  
Lo stato dell'arte è ben descritto su una Review della European Urology. Vi commenteremo questo articolo e i semplici concetti in esso contenuti.

Perchè esiste  una correlazione tra infiammazione  della prostata , ipertrofia prostatica benigna  e carcinoma prostatico. E' questo  un concetto poco considerato nella prartica clinica da parte di tutti gli urologici che considerano le tre patologie come a se stanti, quando in realta le seconde due sono dipendenti  dalla prima.  Non è possibile parlare di ipertrofia prostatica e tumore prostatico senza parlare di infiammazione della prostata.

"Si parte da un presupposto  incontrovertibile: le biopsie prostatiche eseguite in grande numero negli anni passati hanno potuto evidenziare accanto ai noduli di  ipertrofia prostatica infiltrati di cellule della infiammazione cronica (specifica co infiammazione) localizzati sopratutto nella zona detta di transizione  ( foto della prostata di mac neal).
"Sulla base di queste osservazioni possiamo concludere  che :

[image:image-1]L'infiammazione prostatica si correla alla ipertrofia prostatica benigna

[image:image-8]I pazienti che soffrono di prostata hanno tessuto prostatico molto infiammato

[image:image-9]L'infiammazione della prostata aumenta con l'aumentare della età del paziente

[image:image-10]L'infiammazione  è correlata alla atrofia della prostata

[image:image-11]L'infiammazione è correlata al volume prostatico: difatti in presenza di infiammazione  c'è un aumentato rischio della  ritenzione urinaria: difatti se il paziente ha già una ipertrofia prostatica (cioè una prostata già ingrossata), la presenza della infiammazione       aumenterà il volume ancora di piu' fino  alla ritenzione urinaria. Eppure in presenza di ritenzione urinaria......si prescrivono antibiotici, alfalitici, antiandrogeni...ma mai antiinfiammatori !!!!!

[image:image-12]L'infiammazione è associata  ad un aumento del Psa (antigene prostatico specifico)  specie se il volume della prostata è normale.

[image:image-13]L'infiammazione produce i sintomi  prostatici , chiamati  LUTS e  valutabili con l 'IPSS.   . Le biopsie prostatiche  nel 77 % dei pazienti affetti da sintomi delle vie urinarie (LUTS)  c'era una infiammazione cronica della ghiandola prostatica.

LE APPLICAZIONI CLINICHE DI QUESTE OSSERVAZIONI

La maggior parte dei siti che trattano di prostatite, ipertroFia prostatica, tumore della prostata , iniziano la trattazione della prostatite liquidando il concetto ad una mera affermazione . La prostatite è la infiammazione della ghiandola prostatica. Si classifica in .........i sintomi sono ......bla bla ...la terapia e'.......antibiotici , alfa litici , supposte , diete .....
In realtà il vero fulcro della prostatite e' il processo infiammatorio che colpisce le strutture della prostata. Dobbiamo quindi conoscere cosa è il processo infiammatorio , che è uguale per tutti gli organi , prostata compresa. per il fatto poi che la prostata è ubicata in un punto ben preciso , i sintomi del processo infiammatorio avranno svariate sfumature  che renderannone   caratteristica la malattia della prostata. Un dolore alla schiena , un dolore alla gamba , un dolore sovrapubico ....possono essere dovuti alla localizzazione del processo infiammatorio nella prostata.
Allora poniamoci prima una domanda .
Che cosa è la infiammazione ?
L'infiammazione è un processo reattivo verso agenti patogeni di qualsiasi natura attraverso cui l'organismo si difende, innescando i processi del sistema immunitario . L'ultimo obiettivo del processo infiammatorio è di liberare l'organismo da ogni entità che generi danno cellulare (ad esempio i microorganismi, le tossine, ecc.) o dagli effetti del danno stesso (ad esempio le cellule morte ed i tessuti necrotici). L'infiammazione distrugge, diluisce o contiene l'agente nocivo ed allo stesso tempo innesca una serie di eventi che riparano e ricostituiscono il tessuto danneggiato.
Da queste due semplici righe capiamo subito che : dato che la presenza di  agenti patogeni è continua , l'organismo si difende continuativamente , ovvero la prostatite non va mai via. Ed ogni volta che va via guarisce con una calcificazione.
Una funzione critica dell'infiammazione è il reclutamento, nel sito danneggiato, delle cellule del sistema immunitario, i leucociti. Questo fenomeno, chiamato chemiotassi, si verifica tramite l'incremento locale del flusso ematico e attraverso mutamenti strutturali dei microvasi. I leucociti ingeriscono gli agenti tossici, uccidono i microorganismi, degradano il tessuto necrotico e gli antigeni estranei. Liberando enzimi, mediatori chimici e radicali dell'ossigeno o dell'azoto, i leucociti sostengono l'infiammazione e, oltre a ricoprire un ruolo effettore protettivo possono, in alcuni casi, indurre danni nei tessuti circostanti.  (Ovvero il processo infiammatorio guarisce ed allo stesso tempo danneggia)
Infatti, nel caso in cui, a causa di un alterato meccanismo regolatorio, lo stato infiammatorio si prolunghi, l'infiammazione può diventare nociva e risultare implicata nella patogenesi di numerose malattie, parlando di prostata , ipertrfofia prostatica e tumore della prostata.
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L'infiammazione può essere definita di tipo acuto o cronico. L'infiammazione acuta rappresenta la risposta immediata ad un agente dannoso, è di durata relativamente breve (va da minuti ad alcuni giorni) ed è principalmente caratterizzata dalla formazione dell'edema e dalla migrazione dei leucociti, in prevalenza granulociti neutrofili.
Compito del medico è non far sviluppare la infiammazione !!!
L'infiammazione cronica, che è generalmente il risultato di stimoli persistenti, è di durata più lunga ed è caratterizzata, dal punto di vista istologico, dalla presenza di altri tipi di cellule leucocitarie (linfociti e macrofagi), dalla proliferazione dei vasi sanguigni e dalla fibrosi o dalla necrosi del tessuto.
In alcuni casi l'infiammazione cronica può essere preceduta da una fase iniziale di infiammazione acuta, altre volte inizia in maniera asintomatica e con un'intensità ridotta. L'infiammazione cronica può verificarsi in seguito ad infezioni persistenti dovute a microorganismi che riescono a sfuggire al controllo del sistema immune, come ad esempio il Mycobacterium tuberculosis (agente eziologico della tubercolosi) o il Treponema pallidum (che causa la sifilide); in seguito all'esposizione prolungata ad agenti potenzialmente tossici di origine esogena o endogena, oppure a causa di fenomeni di autoimmunità.
Cio significa che la vostra prostatite può essere dovuta : a batteri , ad esposizione prolungata di sostanze tossiche del nostro organismo o esterne al nostro organismo.
Le cellule coinvolte nell'infiammazione cronica vengono reclutate nel sito dell'infiammazione, si attivano e rilasciano innumerevoli fattori solubili che mediano il danno e la fibrosi del tessuto. Tali molecole svolgono un ruolo chiave nell'inizio e nell'esecuzione della risposta infiammatoria e tra le loro funzioni principali vi è l'induzione della dilatazione dei vasi, la chemiotassi, l'adesione e l'attivazione dei leucociti, la tossicità diretta nei confronti del microrganismo invasore, la proliferazione dei fibroblasti, la deposizione del collagene e l'angiogenesi . Di grande rilevanza fra questi mediatori sono le citochine, molecole di natura proteica, che agiscono anche a bassissime concentrazioni, interagendo mediante legami ad alta affinità con recettori specifici espressi sulle cellule bersaglio. Le citochine mediano la comunicazione intercellulare intervenendo nell'indirizzo, nella regolazione e nella terminazione dei processi infiammatori. Esse costituiscono una trama complessa di relazioni e, dalla loro reciproca regolazione, dipende l'esito finale dei processi biologici che vengono regolati. Un aspetto importante è legato alle quantità di mediatori solubili che vengono prodotti in risposta ad uno stimolo. Ad esempio, il rilascio extracellulare di bassi livelli di una citochina proinfiammatoria, può aumentare l'espressione di altre citochine e delle molecole di adesione per i leucociti, tutti fattori che amplificano la cascata infiammatoria; al contrario, livelli elevati di essa, possono danneggiare cellule o tessuti.
Per finire, poiché le citochine rappresentano degli strumenti estremamente efficaci nelle risposte immunitarie, che possono rivelarsi anche armi pericolose, esiste in natura un complesso sistema atto a regolarne finemente l'attività. Le citochine ad esempio, possono essere prodotte in una forma immatura che viene attivata tramite il taglio operato da specifici enzimi rilasciati solo in determinate condizioni; possono esistere dei recettori solubili, oppure delle proteine dalla funzione analoga, che legandosi alla citochina bersaglio, ne neutralizzano l'azione impedendo che si leghi ai recettori di membrana; inoltre possono esistere delle molecole con la funzione di antagonisti recettoriali che, legandosi al recettore specifico, impediscono il legame della citochina e l'innesco degli eventi biologici che essa influenza. Queste e molte altre forme di controllo dell'attività di una citochina rappresentano un sistema di sicurezza attraverso il quale l'organismo si tutela dalla possibile azione nociva di queste molecole ma sopratutto indicano quaali farmaci usare per "spegnere il processo infiammatorio".
Qual è il ruolo dell’infiammazione nella insorgenza e progressione  delle patologie prostatiche?

Innanzitutto dobbiamo dire che l'infiammazione prostatica è frequentissima.

E' stato ampiamente dimostrato da indagini istologiche condotte su biopsie prostatiche che i noduli tipici dell’ipertrofia prostatica benigna (IPB) si associano a infiltrati di infiammazione cronica localizzati soprattutto nella zona di transizione e caratterizzati dalla presenza di vari tipi di linfociti . L’analisi dettagliata della composizione cellulare degli infiltrati ha evidenziato la presenza di un ampio repertorio di cellule linfocitarie che contribuiscono all’instaurazione di un microclima infiammatorio. Quale sia esattamente il ruolo di queste cellule linfocitarie è tuttora oggetto di studio.
Le analisi istologiche di biopsie prostatiche hanno inoltre dimostrato che l’infiammazione, soprattutto se cronica, correla in modo significativo con l’iperrtrofia prostatica benigna. Un ampio studio prospettico ha evidenziato nei reperti istologici di pazienti con IPB un elevato tasso di infiammazione cronica (43%), che cresce con l’età del paziente. Inoltre, l’infiammazione è risultata correlata in modo significativo con l’atrofia (p < 0,00 1) e il volume prostatico (p = 0,03).
Per quanto riguarda la correlazione con altri parametri diagnostici, è stato osservato che l’infiammazione si associa a un aumento della concentrazione sierica di antigene prostatico specifico (prostate-specfic antigen, PSA)
Inoltre, la correlazione tra numero di cellule infiammatorie presenti a livello prostatico e PSA sierico è statisticamente significativa, in modo particolare nei pazienti che non presentano un aumento del volume prostatico
Come si traducono questi dati a livello clinico? (LO studio REDUCE)
Una recente analisi dei dati  dello studio REDUCE (Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events), che ha coinvolto circa 8000 pazienti con infezione delle basse vie urinarie(lower urinary tract syndrome, LUTS),ha confermato l’elevato tasso di infiammazione cronica (77,6%). In questa analisi, inoltre, il confronto tra pazienti senza infiammazione e pazienti con infiammazione cronica ha dimostrato che esiste una stretta correlazione tra infiammazione e punteggio sintomatico IPSS (international prostate symptom score).
L’impatto dell’infiammazione sulla presentazione clinica è stato evidenziato anche in una subanalisi dello studio MTOPS (Medical Therapy of Prostatic Symptoms), dalla quale è risultato che la presenza di infiammazione coincide con un volume prostatico superiore e con un maggiore rischio di sviluppare ritenzione urinaria.
Da questi dati sembra quindi che la presenza di un microclima infiammatorio nel tessuto prostatico contribuisca alla progressione della malattia prostatica. Un’analisi del 2007 condotta su 374 pazienti sottoposti a intervento chirurgico, sia per ipertrofia prostatica sia per ritenzione urinaria, sembra confermare questo punto. Dall’analisi si evince che nei pazienti con infiammazione l’incidenza di ritenzione urinaria è superiore.  Inoltre, nei pazienti sottoposti a intervento a causa di ritenzione urinaria acuta l’infiammazione è risultata un fattore predittivo indipendente. Gli autori hanno pertanto concluso che l’infiammazione può essere considerata un importante fattore prognostico nella storia naturale dell’Ipertrfoia prostatica benigna  , con un ruolo addirittura più influente di quello del volume prostatico nel determinare la ritenzione urinania.

Ma la infiammazione cronica della prostata predispone al tumore della prostata ?
La risposta è semplice : si.

Esistei noltre  una correlazione  tra infiammazione della prostata  cronica e lesione neoplastica della prostata  .  Come l'infiammazione cronica dei tessuti di altri organi porta al tumore , cosi anche nella prostata sono state poste delle evidenze su questa considerazione ed imperniati degli studi.  Analizzando pazienti a cui venivano fatto biopsie prostatiche a cadenze quinquennali , si è visto che  i pazienti  in cui la biopsia iniziale  evidenziava segni di infiammazione cronica  con quelli senza infiammazione,  sviluppavano nel 20 % dei casi un tumore prostatico rispetto ed un 6 % di PIN rispetto a quelli che non avevavano infiammazione e dove  i casi di tumore sono stati rari.
Si è giunti quindi alla conclusione che dall'infiammazione si giunge alla neoplasia prostatica attraverso vari stadi identificati come:

Analisi istologiche indicano l’atrofia infiammatoria proliferativa (proliferative inflammatory atrophy, PIA) come il punto cardine della trasformazione da una prostata normale a una prostata con carcinoma.
I risultati di diversi studi suggeriscono che la PIA è causata da uno stato di infiammazione cronica nella zona di transizione e l’ipotesi prevalente relativa alla storia naturale del carcinoma prostatico si focalizza sulle cellule infiammatorie dell’interzona come uno dei fattori determinanti nell’insorgenza di neoplasia  A differenza di altri tessuti dove l’agente infettivo responsabile dell’insorgenza di neoplasia è stato identificato, nel carcinoma prostatico non sono ancora disponibili risultati definitivi a questo proposito.

Sotto sotto indicate le fasi di questa trasformazione che inizia dal processo infiammatorio.

Come si identifica il paziente che ha una infiammazione cronica della prostata?

Concludiamo questo capitolo
Quale terapia per l'infiammazione cronica ?

E , al momento non esistono  linee guida sul trattamento antiinfiammatorio da adottare .
Ed anche se gli antiinifammatori  classici  hanno già dimostrato  una buona efficacia  non è possibile , per gli ovvi effetti collaterali, protrarli per lungo tempo.
Il lavoro che abbiamo citato all'inizio sposta la attenzione sui fitoterapici di ultima generazione. L'ingente creazione di molecole nuove appartenenti alla categoria degli integratori stanno soppiantando questo problema facendo preferire al FANS classicI,  miscele di sostanze dotate di effetti antiinfiammatori esercitati a piu' livelli.
La bromelina, la escina, l'uva ursina , il mirtillo  americano, la serenoa  sono tra quelli piu' studiati da tempo. L'obiettivo non è quindi  l'utilizzo di un solo farmaco ma di piu' sostanza tollerabili e tali da assumere per lungo tempo.
Grazie alla industria farmaceutica è oggi possibile disporre di integratori che assommano diverse capacita attive sulle varie vasi del processo antiinfiammatorio. Ultimo, e per questo fortemente efficace è il Bromiser . L'ìassociazione di bromelina , serenoa, uva ursina a dosaggi ottimali, fa di questo integratore il gold standard da utilizzare nelle forme che coinvolgono il processo infiammatorio a livello della prostata. (www.bromiser.it)

Concludiamo citando lo i risultati dello studio di MacLennan et al. , che ha coinvolto 177 pazienti sottoposti a biopsia per sospetto carcinoma prostatico.
Le biopsie sono state analizzate in modo dettagliato per quanto riguarda la presenza e l’estensione di infiammazione e sono state ripetute dopo un periodo di 5 anni. Lo studio ha confrontato i pazienti la cui biopsia iniziale ha evidenziato segni di infiammazione cronica (81%) con i pazienti senza infiammazione.
I risultati mostrano chiaramente che a 5 anni circa il 20% dei pazienti con infiammazione cronica all’inizio dello studio ha sviluppato un carcinoma prostatico, il 6% ha avuto una nuova diagnosi di neoplasia prostatica intraepiteliale di alto grado (high-grade prostatic intraepithelial neoplasia, HGPIN) e tutti i 5 pazienti con carcinoma con basso punteggio di Gleason hanno sviluppato una malattia con punteggio di Gleason 8-10.
Questi risultati contrastano fortemente con quelli dei pazienti senza segni ‘di infiammazione nella biopsia iniziale, nei quali si sono riscontrate soltanto due nuove diagnosi di carcinoma prostatico.
Da questi dati emerge con chiarezza una correlazione tra infiammazione prostatica cronica e lesione neoplastica della prostata , anche se l’impatto degli stimoli infiammatori sulle patologie prostatiche rimane complesso e necessita di ulteriori evidenze.

Il ruolo centrale dell’infiammazione nella storia naturale dell’ipertrofia prostatica benigna va ricordato non soltanto in fase diagnostica, ma anche in fase terapeutica.

                                                                     Per questa ragione, le prossime relazioni si focalizzeranno sull’impiego di  farmaci antinfiammatori specifici  nelle patologie prostatiche.