Il tumore prostatico ormonorefrattario
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Disclaimer
" ..L'indagine su una malattia inizia dalla perfetta conoscenza di essa.. "
LA VISITA UROLOGICA INTERATTIVA
Come valutare il beneficio terapeutico nei pazienti ormono-
refrattari?
a. PSA Due analisi multivariate hanno rilevato concordemente che la diminuzione di PSA correla con la sopravvivenza solo quando è di entità superiore al 50%. Si raccomandano comunque come endpoints importanti anche la durata di risposta e il tempo alla progressione del PSA3. Recentemente è stato evidenziato come anche una riduzione del tasso di incremento del PSA possa correlarsi con la sopravvivenza55 e come la "PSA velocity" misurata nei primi 3 mesi di chemioterapia possa costituire una variabile prognostica indipendente56.
b. Altri indicatori Altre misure del beneficio terapeutico possono essere rappresentate, oltre che dalle risposte cliniche obiettive in caso di malattia misurabile e dalla durata di risposta, anche dal controllo del sintomo dolore qualora presente e dalla diminuzione dell'uso di analgesici e dalla misurazione della Qualità della vita.
c. Nuovi markers tumorali La cromogranina A è un marcatore di differenziazione neuroendocrina correlabile alla presenza di progressione neoplastica e allo sviluppo di ormono-resistenza e conseguentemente ad una prognosi sfavorevole57. A supporto di questa ipotesi sono stati recentemente pubblicati i risultati inerenti allo studio multiistituzionale 9.480 del CALGB di sul trattamento chemioterapico di pazienti ormono-refrattari (390 casi), in cui è stato evidenziato come valori bassi di cromogranina si correlino ad una miglior sopravvivenza (17 vs 11 mesi, p=0,014)
Le cellule neuroendocrine non proliferano ma producono numerosi fattori di crescita con proprietà mitogeniche che potrebbero stimolare la proliferazione delle cellule di tumore prostatico con un meccanismo paracrino. Ulteriori studi saranno necessari prima di chiarire il ruolo di questo marcatore e il panel non ne raccomanda, per ora, l'utilizzo nella pratica clinica routinaria.
Attualmente sono in fase di studio diversi marcatori molecolari che potrebbero correlarsi con la progressione neoplastica o con la risposta terapeutica, quali per esempio la glutatione-transferasi p1, l'antigene delle stem-cells prostatiche, l'antigene di membrana prostata-specifico e la trascrittasi inversa della telomerasi59, ma si è lontani dal poterli proporre nella pratica clinica.
Il tumore prostatico ormonoresistente
è il tumore che non risente piu' della terapia ormonale
Tumore prostatico ormono indipendente e tumore prostatico ormonorefrattario sono due situazioni diverse e legate alla progressione della malattia
Nel caso di tumore prostatico già metastatico (inoperabile ) alla prima diagnosi la terapia ormonale garantisce una risposta per 14-18 mesi , trascorsi i quali progredisce fino alla ormonorefrattarietà con una sopravvivenza mediana di circa altri 9-12 mesi.
(Questi sono i dati delle meta analisi, ma a tutt'oggi la sopravvivenza è notevolmente aumentata)
Premessa
L'apoptosi
Lo sviluppo e la crescita della prostata , sia normale che patologica, sono il frutto della presenza di androgeni (ormoni maschili) circolanti e di recettori per gli androgeni presenti nella ghiandola prostatica. Se priviamo di questi androgeni la prostata le sue cellule vanno incontro ad arresto della proliferazione. Tale fenomeno si chiama apoptosi. Tale fenomeno che produce risposte sensazionali anche nelle forme di tumore metastatico , non causa la guarigione della malattia per cui si configura come una terapia non definitiva ma palliativa.
Nel caso di tumore prostatico già metastatico (inoperabile ) alla prima diagnosi la terapia ormonale garantisce una risposta per 14-18 mesi di terapia , trascorsi i quali progredisce fino alla ormonorefrattarietà con una sopravvivenza mediana di circa altri 9-12 mesi.
Il psa rappresenta il fattore prognostico piu' importante per il carcinoma prostatico ormono refrattario.
Il suo decremento durante la terapia con farmaci citotossici ed il suo tempo di raddoppiamento (doubling time- psadt) sono considerati fra i principali fattori prognostici alla luce dei successi farmacologici ottenuti sull'impiego del docetaxel , dimostratosi in grado di prolungare la sopravvivenza .
Tuttavia , essendo questo marker dipendente dal volume della massa tumorale , influenzabile da molteplici variabili , per la prognosi (nel caso di tumori scarsamente differenziati o neuroendocrini ), devono essere considerati anche altri validi parametri come la Cromogranina A, emoglobina , fosfatasi alcalina, performance status, ldh.....
CARCINOMA PROSTATICO ORMONORESISTENTE
E' il tumore della prostata che non risente piu' della terapia ormonale .
Cronologicamente esistono due fasi fondamentali della mancanza di efficacia della terapia ormonale a cui corrispondono due termini precisi.
Una condizione importante per definire un carcinoma prostatico androgeno / ormono indipendente è IL DOSAGGIO DELLA TESTOSTERONEMIA che deve indicare livelli di castrazione (< di 50 ng/dl )
Il carcinoma prostatico androgeno – indipendente indice di una malattia in progressione che può essere ancora responsiva (ormono-sensibile) ad alcuni trattamenti ormonali (tipo sospensione dell'antiandrogeno periferico per i pazienti in BAT o aggiunta dell'antiandrogeno periferico nel caso di blocco androgenico parziale, o di estrogeni, cortisonici , ketoconazolo).
Il carcinoma prostatico ormono-refrattario è indice di una malattia non piu' responsivo alle terapie ormonali anche quelle di seconda linea. Per definizione è pertanto un tumore con:
Testosterone plasmatico a livelli di castrazione (inferiore a 50 ng/dl)
3 incrementi consecutivi di PSA plasmatico (a distanza di due settimane uno dall'altro , con due incrementi superiori al 50 % del psa nadir)
Sospensione dell'antiandrogeno periferico e verifica della possibile "ANTIANDROGEN WITHDRAWAL SYNDROME" , eventuale discesa del psa dopo 4 settimane.
Incremento dei valori plasmatici del psa nonostante la terapia ormonale di seconda linea
Progressione delle lesioni scheletriche e/o viscerali.
Riassunto e raccomandazioni
La terapia ormonale di II linea e sospensione dell'antiandrogeno è raccomandata nei soggetti con ripresa solo biochimica o clinica minimale e in relazione a fattori clinici prognostici intrinseci alla malattia e al paziente.
Chemioterapia
L'impiego della chemioterapia può essere proposto ai soggetti in progressione di malattia rapida o clinicamente significativa, sempre considerando le condizioni cliniche di ogni singolo paziente; il farmaco di I scelta è il taxotere trisettimale, se non controindicato per ragioni mediche, che ha dimostrato aumentare la sopravvivenza globale di questi pazienti.
Nuovi agenti chemioterapici e altri farmaci
Trattandosi di farmaci utilizzati per ora solo nell'ambito di studi clinici di fase II e III non si possono fornire indicazioni sull'uso nella pratica clinica corrente.
Timing ottimale per l'inizio di una chemioterapia
Non si ritiene indicato l'inizio di una chemioterapia nei soggetti con progressione solo biochimica.
L'approccio di quando sia opportuno erogare un trattamento chemioterapico nei pazienti metastatici per ora può essere solo su base individuale, in relazione a noti
fattori di rischio per la sopravvivenza, con l'ausilio di nomogrammi e del tempo di raddoppiamento del PSA.
Mantenimento della terapia antiandrogenica
I dati disponibili suggeriscono per un vantaggio del mantenimento della terapia antiandrogenica durante il trattamento chemioterapico.
Trattamento con bifosfonati nel caso di metastasi ossee
Il trattamento con acido zoledronico-4mg iv ogni 3 settimane ha ridotto il rischio di complicanze scheletriche ed è pertanto raccomandato come farmaco di prima scelta
nelle metastasi ossee di tumore prostatico.
Adeguatezza del PSA quale end-point surrogato per valutare il beneficio terapeutico
La diminuzione del PSA superiore al 50%, la durata della resposta e il tempo alla progressione biochimica, sembrano correlarssi favorevolmente alla sopravvivenza.
Dati molto recenti sembrano indicare quale variabile prognostica indipendente anche la riduzione del tasso di incremento del PSA e la "PSA velocity".
Altre misure del beneficio terapeutico
La valutazione del dolore, la diminuzione dell'uso di analgesici e la valutazione della qualità della vita possono essere un ausilio nel valutare l'efficacia del trattamento
in corso.
Altri marcatori tumorali
Non ci sono dati sufficienti per poter raccomandare l'uso di altri marcatori nella pratica clinica.